5 fakta om adenosin-nukleosid og nukleosid-phosphoramidit

Indhold

Adenosinukleosid

Adenosin nukleosid findes i naturen i forskellige former. Den består af en nitrogenholdig base adenin knyttet til et ribosesukker med fem kulstofatomer gennem en β-N9-glykosidbinding. Adenosin er til stede i nukleinsyrer såsom DNA og RNA, der betragtes som det genetiske materiale i enhver livsform. Adenosin er også til stede i flere essentielle biomolekyler som adenosinmonophosphat (AMP), adenosindiphosphat (ADP) og adenosintriphosphat (ATP). AMP, ADP og ATP fungerer som energibærere i de fleste biokemiske processer. ATP betragtes ofte som cellens energivaluta.

Et andet derivat af adenosin, der er cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP), er aktivt involveret i signaltransduktionsveje og andre cellesignaleringshændelser inde i kroppen. 

Adenosinukleosid
Figur: Adenosinukleosid https://commons.wikimedia.org/wiki/Fil:Caffeine_and_adenosine.svg

Adenosin tilvejebringer vigtige rammestrukturer i nogle vitaminer som B12 og radikale S-Adenosyl-l-methionin (SAM) enzymer. 

Adskillige adenosinderivater anvendes til fysiologiske abnormiteter som supraventrikulær takykardi (SVT) og hos personer med supraventrikulær takykardi (SVT). Adenosin opretholder hjerterytmen ved at modulere den ventrikulære responsrate.

Adenosin interagerer også med andre purin-afledte molekyler som methylxanthiner. Methylxanthin fungerer som antagonist for adenosin. Methylxanthin bruges til at ophæve de farmakologiske virkninger af adenosin. Methylxanthiner findes rigeligt i chokolade, te, kaffe osv. Folk, der spiser betydelige mængder kaffe eller te, får en højere mængde adenosin for at få et korrekt farmakologisk respons.

koffein
Figur: Te og kaffe indeholder caffiene, den har strukturel lighed med adenosin https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Caffeine_and_adenosine.svg

Adenosin metabolisme

Adenosin nedbrydes af enzymet adenosindeaminase, så snart det kommer ind i blodcirkulationen. Enzymet adenosindeaminase er til stede i RBC og væggene i blodkar. For flere detaljer om adenosin (purin) metabolisme Klik her

Dipyridamol forårsager en stigning i koronar vasodilatation ved at hæmme adenosinnukleosidtransportør, hvilket resulterer i ophobning af adenosin i blodbanen og forårsager vasodilatation.

Manglen på adenosindeaminaseenzymet forårsager alvorlig immundefekt. 

Andre vigtige roller for adenosinnukleosid

- Forskellige adenosin-nukleosidderivater fungerer som revers transkriptasehæmmere og stopper den retrovirale replikationsproces.

- Adenosin fungerer som et antiinflammatorisk middel. 

- Methotrexat udløser frigivelse af adenosin; derfor fungerer det som et antiinflammatorisk middel.

- Adenosin er kendt for at udvise hæmmende og undertrykkende virkninger på centralnervesystemet (CNS).

- Adenosin undertrykker virkningerne af androgenetisk alopeci. 

Øgede adenosinniveauer forårsager døsighed.

Nukleosidphosphoramidit

Nukleosidphosphoramiditterne syntetiseres fra nukleosider af naturlig og syntetisk oprindelse. De bruges til at syntetisere nukleotidoligomerer eller oligonukleotider. Nukleotidoligomererne er de korte fragmenter af DNA / RNA. Den reaktive aminogruppe (exocyklisk) og hydroxyl, der er til stede i de syntetiske og naturligt forekommende nukleosider, er passende beskyttet for at undgå unødvendige sidereaktioner. Den korrekte beskyttelse af den reaktive hydroxylgruppe i nukleosidanalogen skal omdanne den til respektive phosphoramidit. Phosphoramiditten inkorporeres derefter i det syntetiske DNA / RNA.

nukleosid phosphoramidit
Figur: Nukleosidphosphoramidit, 5'-enden er beskyttet af DMT (4,4'-dimethoxytrityl) -gruppe og 3'-ende er beskyttet af cyanoethylgruppe https://commons.wikimedia.org/wiki/Fil:Phosphoramidite1.png

Phosphoramiditstrategien tillader inkorporering af nukleosid- eller nukleosidanaloger i midten af ​​oligonukleotidkæden. Nukleosidet skal have to frie hydroxylgrupper eller en nukleofil gruppe (mercapto eller amino) og en fri hydroxylgruppe til den ønskede inkorporering. 

Præparater af nukleosidphosphoramidit

Processen med syntese af nukleosidphosphoramidit afsluttes i tre hovedtrin:

Trin 1: den frie hydroxylgruppe i det beskyttede nukleosid i nærvær af svag syre gennemgår phosphordiamiditbehandling. 2-cyanoethyl-N, N, N ', N'-tetraisopropylphosphordiamidit er en amidit, der almindeligvis anvendes til kommerciel syntese af stabile nucleosidphosphoramiditter. 

Trin 2: introduktion af organisk base N-ethyl-N, N-diisopropylamin (Hunigs base) i mediet til dannelse af nukleosiddiamidit.

Trin 3: opløsningen behandles senere med en alkohol svarende til den phosphatbeskyttende gruppe, som ved anvendelse af 2-cyanoethanol med en svag syre.

De dannede nukleosidphosphoramiditter oprenses senere ved anvendelse af silicagelsøjlekromatografi. 

Purinnukleosidphosphorylase | Purinnukleosidphosphorylase-funktion

Purinnukleotidphosphorylase (PNPase) katalyserer den reversible omdannelse af purinnukleosid og purin som nævnt i følgende reaktion:

Purinnukleosid + phosphat -> Purin + a-D-ribose-1-phosphat

PNPase er også kendt som inosinphosphorylase, og det systematiske navn er purin-nukleosidphosphat ribosyltransferase

PNPase vedrører familien af ​​glycosyltransferaser. PNPase virker på nukleosider indeholdende sukker med fem carbonatomer og kaldes derfor pentosyltransferase.

purin-nukleosid-phosphorylase
Figur: Krystalstruktur af purinnukleosidphosphorylase https://commons.wikimedia.org/wiki/File:1rct.png

PNPase er aktivt involveret i de væsentlige veje, såsom nikotinat, nikotinamid, pyrimidin og purin metaboliske veje.

Det væsentlige enzymer af klasse glycosyltransferaser er thymidinkinaseuridinkinase, cytidinkinase og deoxycytidinkinase, som katalyserer phosphoryleringen henholdsvis thymidin, uridin, cytidin og deoxycytidin.

Klinisk betydning: Sammen med adenosindeaminase regulerer PNPase purinmetabolismen. Mutation i et hvilket som helst af disse enzymer resulterer i akkumulering af deoxyadenosintriphosphater [(d) ATP'er], som inducerer apoptose (programmeret celledød) i lymfocytterne. Sådanne hændelser i lymfocytterne resulterer i SCID (alvorlig kombineret immundefekt). 

Nukleosidbehandling til mitokondrieudtømning

Mitokondrier er celleorganellen, der indeholder deres kopi af cirkulært DNA (det er kendt som mitokondrie-DNA eller mtDNA). Det ligner bakterielt DNA eller enkelt cirkulært kromosom derfor kaldet celle i en celle.  

Mitokondrie-DNA indeholder gener, der koder for det enzym, der kræves i respirationsprocessen for at generere den nødvendige energi til at drive forskellige cellulære processer. Derfor er mitokondrier kendt som kraftcenteret. Derfor skal mitokondrie-DNA opretholdes for at cellen fungerer korrekt og andre cellulære aktiviteter. Ændringer i mitokondrie-DNA forårsager forringelser i energiproduktion og cellulære processer, hvilket i sidste ende resulterer i mitokondrie-DNA-udtømningssyndrom. 

De dNTP'er, der kræves til syntesen af ​​mitokondrielt DNA, er det samme som det cellulære DNA, men skal være til stede i et afbalanceret forhold inde i mitokondrierne. En ubalance i andelen af ​​dNTP'erne indeni mitokondrier resulterer i ændringer og uoverensstemmelser i mitokondrie-DNA, som fører til mitokondrielt DNA-udtømningssyndrom.

Introduktion af dNTP'er eller andre byggesten som deoxynukleosider kan hjælpe med at behandle mitokondrie-DNA-udtømningssyndromet ved at gendanne balancen mellem dNTP'er og reparere mitokondrie-DNA. Dette er kendt som nukleosidterapi.

At målrette nukleosider til det berørte område af kroppen er ret udfordrende, hvilket gør det udfordrende at afbalancere nukleosidniveauerne på målstedet. I dag ændrer forskere nukleosiderne for at gøre dem mere effektive til at nå deres målsted. At målrette modificeret nukleosid på en sådan måde vil vise sig at være en mere effektiv måde at håndtere mitokondrie DNA-udtømningssyndrom med mindre eftervirkninger på.

Forskerne forsøger at udvikle en ny, effektiv og effektiv tilgang til produktion af mitokondrie-DNA gennem modificerede nukleosider til bekæmpelse af mitokondrie-DNA-udtømningssyndrom. 

Forskere forventer, at denne undersøgelse vil bane vejen for at håndtere mitokondrie-DNA-udtømningssyndrom ved det optimerede valg af at bruge nukleosider i kombinationer for at opnå effektive resultater. 

konklusioner

I denne artikel har vi diskuteret om de vigtige fysiologiske aspekter af adenosinukleosid og nucleosidphorphoramidit i detaljer. Vi har også diskuteret kort om mitokondrie-DNA-udtømning i denne artikel.

Interview Q & A

Q1 Er adenin et nukleotid?

Svar: Adenin er en purin (dobbeltringet) nitrogenholdig base, der er til stede som en strukturel komponent i nukleosider såvel som i nukleotider.

Q2. Liste over nogle derivater af adenosinukleosid?

Svar: Adenosin-nukleosidderivater eller analoger har enorme fysiologiske implikationer og bruges ofte til at tjene flere formål. For eksempel tecadenoson, soledenoson, N6-tetrahydrofuranyl-5'-chlor-5'-deoxyadenosin, N- (1S, 2S) - 2-hydroxy-cyclopentyladenosin, regadenoson osv.

Q3. Vigtige roller for adenosinukleosid?

Svar: Forskere har rapporteret adenosinukleosid i forskellige former for natur. Det findes allestedsnærværende i genomet af levende organismer, essentielle biomolekyler (ATP, ADP, AMP osv.,) Og fungerer som en sekundær messenger i cellesignalveje.

Q4. En væsentlig funktion af nukleosidphosphoramidit

Svar: Nukleosidphosphoramiditterne bruges til at producere oligonukleotider eller oligomere nukleotider. Den oligomere nukleotider er de korte fragmenter af DNA eller RNA.

Q5. Hvor findes purinnukleosidphosphorylase?

Svar: Purinnukleosidphosphorylase er et essentielt enzym i bjærgningsvejen til nukleotidbiosyntese; således findes den i mange væv. En meget højere mængde purinnukleosidphosphorylase udtrykkes i sinusformede endotelceller, kupfferceller og hepatocytter. Purinnukleosidphosphorylase tjener også som en lækagemarkør for hepatocellulær skade, da dens ekspression er mere i leverceller og meget mindre i muskler.

Q6. Klinisk betydning af purinnukleosidphosphorylase?

Svar: Purinnukleosidphosphorylase og adenosindeaminase spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​purins metaboliske cyklus. Purin-nukleosidphosphorylase-mutation resulterer i akkumulering af dNTP'er (deoxynukleosidtrifosfater), som udløser mekanismen for apoptose. Sådanne hændelser i lymfocytterne resulterer i SCID (alvorlig kombineret immundefekt).

Q7. Hvad er mitokondrie DNA-udtømning?

Svar: Ubalancen i andelen af ​​dNTP'er i den mitokondrielle matrix resulterer i nedsat produktion af mitokondrie-DNA. Dette påvirker mitokondriernes korrekte funktion, da der er flere gener på mitokondrie-DNA'et, der udtrykker for at udføre vigtige funktioner. Nedsat mitokondrie-DNA kan ikke udføre væsentlige funktioner. Dette fænomen er kendt som mitokondrie-DNA-udtømning.

Q8. Hvad er den bedst mulige måde at håndtere mitokondrie-DNA-udtømning på?

Svar: At målrette nukleosider til det berørte område af kroppen er ret udfordrende, hvilket gør det udfordrende at afbalancere nukleosidniveauerne på målstedet. I dag ændrer forskere nukleosiderne for at gøre deres målrettede levering lettere. At målrette modificeret nukleosid på en sådan måde vil vise sig at være en mere effektiv måde at håndtere mitokondrie DNA-udtømningssyndrom med mindre eftervirkninger på.

Forskerne forsøger at udvikle en ny, effektiv og effektiv terapi til produktion af mitokondrie-DNA gennem modificerede nukleosider til bekæmpelse af mitokondrie-DNA-udtømningssyndrom. Forskere forventer, at denne undersøgelse vil bane vejen for at håndtere mitokondrie-DNA-udtømningssyndrom ved det optimerede valg af at bruge nukleosider i kombinationer for effektive resultater. 

Q9. Hvad er den kliniske betydning af purinnukleosidphosphorylase?

Svar: Sammen med adenosindeaminase regulerer PNPase purinmetabolismen. Mutation i et hvilket som helst af disse enzymer resulterer i akkumulering af deoxyadenosintriphosphater [(d) ATP'er], som inducerer apoptose i lymfocytterne. Sådanne hændelser i lymfocytterne resulterer i SCID (alvorlig kombineret immundefekt).  

Q10. Hvad er de yderligere grupper, der er til stede i nukleosidphosphoramidit?

Svar: Nucleoside phosphoramidit har desuden en 5'-ende er beskyttet af DMT (4,4'-dimethoxytrityl) -gruppe og 3'-ende er beskyttet af cyanoethylgruppe

Læs også:

Efterlad en kommentar